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Che cosa è la Sindrome di Down?
E' la prima malattia genetica per la quale è stata riconosciuta una base di alterazione cromosomica.

Tutto ciò che noi siamo è frutto di un rapporto fra la nostra costituzione genetica e l'ambiente in cui viviamo; è questo rapporto che ci fa essere quello che siamo: uno diverso dall'altro. Queste informazioni ci sono trasmesse attraverso i cromosomi: ciascuno di noi ne ha 46, dei quali 23 ricevuti dal padre e 23 ricevuti dalla madre; due di questi 46 sono cromosomi sessuali, gli altri 44 sono simili tra di loro, omologhi, accoppiati uno con l ' altro. Abbiamo quindi 22 coppie di cromosomi più altri due che determinano il sesso. In queste 22 coppie ce n'è una responsabile della Sindrome di Down e precisamente la numero 21, che ha un cromosoma in più; da qui anche il termine di Trisomia 21, perché il bambino Down ha tre cromosomi invece di due nella coppia 21.
Queste scoperte risalgono a non molto tempo fa, circa 40 anni, anche se il primo a dare una descrizione dettagliata dell' aspetto fisico e della condizione mentale di questi bambini, fu Langdon Down nel 1866.

L'alterazione della coppia numero 21 è responsabile della stragrande maggioranza (circa 95 %) dei casi di Sindrome di Down, detta libera, ma non è l ' unica.
In alcuni soggetti si constata la presenza di due popolazioni cellulari diverse: alcune hanno tre cromosomi alla coppia 21, altre hanno regolarmente due cromosomi. Questi soggetti presentano sintomi più sfumati rispetto agli altri; non hanno quasi mai malformazioni cardiache. Questa condizione (circa 2-4 %) è denominata Mosaicismo.
Un'altra condizione è dovuta allo scambio genetico tra due cromosomi. Immaginate due cromosomi che si rompono e si scambiano i loro frammenti e che successivamente questi frammenti si reincollino tra di loro; una persona con queste caratteristiche genetiche sarà del tutto normale, ma portatore di una traslocazione genetica. In pratica, se questa persona avesse dei figli, potrebbe trasmettere loro un cromosoma 21 "difettoso", cioè con un pezzo in più. In questo caso si avrà una Sindrome di Down da traslocazione (circa 2,5 % dei casi).
Ci sono infine delle variazioni molto rare come la duplicazione, dove si hanno normalmente 46 cromosomi, ma un cromosoma della coppia 21 è un pò più lungo, in quanto un pezzo dello stesso è ripetuto due volte (molto meno dell ' 1 % di tutti i casi).
I casi sopra citati si possono riassumere nella tabella di seguito riportata (Tab. 1).

Già trent'anni fa si era notato che l'età della madre al parto aveva un'influenza notevole sul rischio di avere un figlio Down.
In realtà, quasi un controsenso, se si guarda ai bambini Down nati negli ultimi anni, si scopre che la maggior parte di essi è nato da madri con età inferiore ai 35 anni (limite oltre il quale attualmente è considerato più probabile avere figli Down).
Ciò è dovuto al fatto che oggigiorno la stragrande maggioranza dei bambini nascono da madri con età inferiore, appunto, ai 35 anni al momento del parto; quindi, se è vero che le madri oltre i 35 anni sono più a rischio rispetto alle altre, è altrettanto vero che quelle sotto i 35 anni sono molto più numerose e quindi è in assoluto più numerosa la popolazione di bambini Down nati da madri sotto i 35 anni di età.

Abbiamo visto tutte le possibilità di alterazioni cromosomiche nella Sindrome di Down. Andiamo ora ad analizzare come si ripartiscono le tre alterazioni più importanti rispetto all ' età della madre.

Dalla tabella successiva (Tab. 2) si possono trarre alcune considerazioni:
- la percentuale di bambini Down con Trisomia 21 libera aumenta progressivamente con l ' aumentare dell ' età materna al parto,
- in proporzione diminuisce la percentuale di bambini Down da traslocazione.

Possiamo oggi arricchire questi dati studiando il rischio di avere bambini Down in funzione dell' età materna. Per ogni 1.000 gravidanze che arrivano a 10 settimane (periodo entro il quale si può fare la diagnosi prenatale mediante prelievo dei villi corticali) oppure che arrivano a 15-16 settimane (periodo entro il quale si può fare l'amniocentesi) e successivamente portate a termine, qual ' è il rischio per una donna in funzione della sua età?

Possiamo sintetizzare in modo seguente (Tab. 3 - colonna "nati"):
- una donna di 25 anni al parto ha un rischio medio dello 0,8 per mille
- per una donna di 35 anni il rischio è triplicato, passando al 2,6 per mille
- a 40 anni si arriva all' 1 % (9,1 per mille)
- altri 4 anni in più ed il rischio è passato al 2,5 %
- a 46 anni il rischio è del 4 %.
Da questi dati si evince che, mentre fino ai 35 anni il rischio aumenta lentamente, dopo questa soglia esso sale molto rapido.

Importante può essere il raffronto tra i bambini Down nati e quelli diagnosticati tramite prelievi dei villi corticali o amniocentesi, in rapporto all'età materna.
Sempre riferendoci alla Tab. 3 (colonne 3 e 4) si riscontra che le gravidanze stimate "Down" sono sempre almeno il doppio rispetto ai bambini Down nati, ciò dipende dal fatto che molte gravidanze "Down" (circa il 30 %) si interrompono spontaneamente.

Abbiamo visto come, dopo i 35 anni di età della madre, il rischio di avere figli Down sia superiore; ciò è riferito solo alla trisomia 21 libera, mentre non è così per il mosaicismo e per la traslocazione.
Questo discorso vale per tutte le coppie in generale, ma quando una coppia ha già avuto un figlio Down o una gravidanza "Down", bisogna considerare il problema di avere nuovamente un bambino Down (Tab. 4).
Per prima cosa occorre vedere il tipo di anomalia.

Per quanto riguarda la trisomia 21 libera, se una coppia ha già avuto un bambino affetto da tale anomalia, avrà dei rischi diversi a seconda dell ' età della madre: sopra i 30-35 anni il rischio rimane invariato, mentre al di sotto dei 30 anni di età il rischio è dell ' 1 % in più rispetto alle altre coppie.
In pratica, per chi ha avuto un figlio Down da trisomia 21 libera, il rischio di una successiva gravidanza "Down" è molto basso, quasi nullo. In questo caso si è a rischio come tutte le altre coppie e valgono i dati della Tab. 2.

Per una coppia invece che ha avuto un precedente figlio Down da "traslocazione"  è necessario sottoporre entrambi i genitori ad analisi cromosomica, perché potrebbero essere portatori sani. Questo rischio, comunque, varia a seconda del tipo di traslocazione:
- nella traslocazione de novo, cioè quando entrambi i genitori hanno un corredo cromosomico apparentemente normale, il rischio di avere un altro figlio Down è molto basso, tranne che per il tipo t(21;21), che dà un rischio del 2,6 %.
- nella traslocazione familiare, dove cioè almeno uno dei due genitori risulti portatore sano, il rischio è molto maggiore. Nella traslocazione t(14;21), che è la più comune (40 %), il rischio si differenzia a secondo se il "portatore" sia la madre (circa  10 %) o il padre (circa 2 %).
- Nelle traslocazioni t(21;21), che sono circa il 4 % del totale delle traslocazioni familiari, il rischio di avere un altro figlio Down è il 100 %.
Perciò, se una coppia ha già avuto un figlio/a Down con traslocazione t(21;21), una successiva gravidanza darà sicuramente un altro figlio/a Down, indipendentemente che il portatore sia la madre o il padre.

Consideriamo infine il rischio che hanno i familiari di secondo grado di coppie che hanno avuto un figlio Down: se il figlio ha una trisomia 21 libera, il rischio è uguale a quello che hanno tutte le coppie; invece nel caso di traslocazione, il rischio c' è, perché questo è ereditario.

Vediamo ora che possibilità ci sono di accedere ad una diagnosi prenatale che accerti una ipotetica gravidanza "Down".

Tutte le donne hanno diritto ad una diagnosi prenatale, sia quelle che hanno già avuto un figlio Down, sia le primipare che ne facciano richiesta.
Le diagnosi prenatali sono di due tipi: con metodi invasivi, oppure con metodi non invasivi (Tab. 5).
Tra le prime ci sono l ' amniocentesi e la villocentesi. Queste procedure vanno effettuate da personale molto esperto, perché c'è il rischio di avere "incidenti", legati appunto alla capacità o meno del singolo operatore.
Questi prelievi consentono di ottenere cellule che verranno in seguito analizzate secondo la loro struttura cromosomica e si potrà stabilire con una certa sicurezza se si tratta di gravidanze "Down" oppure no.
Può capitare a volte che l'analisi dei villi coriali, che si effettua verso la 10ma settimana di gravidanza, lasci dei forti dubbi, per cui si richieda successivamente una amniocentesi (14-16 settimane di gravidanza) per avere un responso sicuro.
L'amniocentesi, in alcuni casi, può portare ad una interruzione della gravidanza, anche se a tutt'oggi il rischio è molto basso.

Ci sono comunque altri metodi, detti non invasivi, per accertare durante la gravidanza se c'è il rischio di avere un figlio Down: il triplo test, prelievo di sangue che valuta la concentrazione di alcune sostanze che, si è notato, sono più alte in gravidanze poi risultate "Down", rispetto alle altre; le sostanze prese in considerazione sono: AFP, il BetaHCG, l'estriolo libero.
La Regione Lombardia ha stabilito quale debba essere il livello di concentrazione di queste sostanze e come debba essere valutato. E' opportuno poi che le sostanze prelevate dalla donna, siano esaminate in un unico laboratorio, in quanto il test è basato su metodi di comparazione.
Dopo queste analisi, se viene rilevato un alto rischio, è comunque opportuno fare alla donna altri accertamenti più precisi, come l'amniocentesi.
Oggi, a fianco del triplo test, si consiglia anche l ' esame alfaHCG, oppure anche l'ecografia a volte può rilevare anomalie (come la lunghezza dell ' omero o malformazioni cardiache) tali da consigliare un'ulteriore verifica.

Per il futuro, forse non troppo lontano, si prospetta l'ipotesi di un'analisi di cellule fetali, che si è visto circolino nel sangue materno durante la gravidanza; se si potesse prelevare queste cellule ed esaminarle, si potrebbero trovare eventuali anomalie cromosomiche del nascituro senza usare metodi invasivi.

Da oltre un secolo si è cercato di capire e si sta tuttora studiando l'origine della Sindrome di Down. Vari studi sono stati fatti, alcuni dei quali hanno preso in considerazione rapporti tra Sindrome di Down e fattori quali:
- tipo di stagione,
- eventuali malattie infettive avute,
- origine etnica,
- consanguineità,
- uso di contraccettivi,
- radiazioni,
- tiroidite auto immune nella madre.

Solo in un caso di origine etnica (ebrei non-Ashkenazi), o consanguineità in alcune popolazioni (africane) e qualche dubbio sulla tiroidite auto immune della madre, si sono riscontrati dei livelli superiori alla media mondiale di nati Down.
In sostanza si può dire che al giorno d'oggi nulla si sa sulle cause della Sindrome di Down, se non che colpisce in tutto il mondo con la stessa frequenza di 1 caso ogni 700 bambini nati.

Possiamo a questo punto dire soltanto che, siccome il cromosoma è un insieme di tanti geni, molti dei quali sono stati già individuati e catalogati, ed avendo il bambino Down un cromosoma (e quindi dei geni) in più rispetto agli altri, siano proprio questi geni in più la causa delle alterazioni che spesso si notano nei bambini Down, come l'aspetto visivo, l ' ipotonia muscolare, le malformazioni cardiache e intestinali, ecc.

Concludiamo riportando le parole di un medico che ha dedicato una vita allo studio della Sindrome di Down e delle sue problematiche:
NONOSTANTE I PROGRESSI NELLA COMPRENSIONE DEI RAPPORTI TRA GENI E MALATTIE, LA SINDROME DI DOWN CREA ANCORA MOLTI PROBLEMI ALLE PERSONE CHE NE SONO AFFETTE, ALLE
LORO FAMIGLIE ED ALLA SOCIETÀ TUTTA.
AL DI LA' DELLA CHIRURGIA (PER LA CORREZIONE DELLE MALFORMAZIONI CARDIACHE ED INTESTINALI) NON VI SONO TERAPIE MEDICHE RISOLUTIVE.
MOLTO E' STATO FATTO NEGLI ULTIMI ANNI PER MIGLIORARE LE CAPACITA' INTERATTIVE E PER RISOLVERE SEVERI PROBLEMI PSICOLOGICI NEI SOGGETTI DOWN. MA MOLTO RESTA ANCORA DA FARE.
(Epstein, 1995)

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